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Roche ha annunciato i risultati di due studi di fase IIb che hanno valutato gli effetti di Dalcetrapib sulla progressione della malattia aterosclerotica ( studio dal-PLAQUE ) e sulla funzione vascolare ( studio dal-VESSEL ) nei pazienti a rischio di coronaropatia.
Gli studi sono stati presentati all’European Society of Cardiology Congress e hanno fornito ulteriori dati sul profilo di sicurezza di Dalcetrapib, un modulatore della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo ( CETP ).

I risultati dello studio dal-VESSEL hanno mostrato che Dalcetrapib è in grado di ridurre l’attività CETP e di aumentare i livelli di colesterolo HDL del 31% senza influenzare negativamente la funzione endoteliale ( misurata dalla dilatazione mediata del flusso ) o dai marker di infiammazione e di stress ossidativo.
Dalcetrapib non ha aumentato la pressione arteriosa misurata in ambito ambulatoriale nel corso delle 24 ore alla quarta settimana ( endpoint primario di sicurezza ).

dal-PLAQUE è il primo studio multicentrico che ha fatto uso di tecnica di imaging multimodale simultanea non-invasiva per valutare gli indici strutturali ed infiammatori dell'aterosclerosi come endpoint primario di efficacia; inoltre ha fornito una valutazione sulla sicurezza di Dalcetrapib.
Nello studio dal-PLAQUE, i parametri di burden di placca, misurati mediante risonanza magnetica ( MRI ), sono migliorati con Dalcetrapib versus placebo dopo 24 mesi.
L'area vasale totale di un vaso indice, il parametro più riproducibile alla risonanza magnetica, è risultata significativamente ridotta ed è stata osservata una tendenza alla riduzione dell'area della parete ( valore medio ).
Utilizzando la tomografia ad emissione di positroni per immagini ( PET/CT ), una tecnica che valuta le variazioni di infiammazione della placca nel tempo, nessuna evidenza di un effetto pro-infiammatorio di Dalcetrapib è stata osservata dopo 6 mesi.

Nessun segnale di sicurezza è stata riscontrato in entrambi gli studi.
Dalcetrapib è risultato ben tollerato con un profilo di sicurezza simile al placebo e non era associato ad un aumento della pressione sanguigna.

I pazienti trattati con Dalcetrapib sono andati incontro a una minore incidenza di eventi cardiovascolari, rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Nello studio dal-VESSEL, 2 eventi si sono verificati con Dalcetrapib contro 5 eventi con placebo ( 11 vs 12 eventi tra cui le procedure di rivascolarizzazione ).
Nello studio dal-PLAQUE, 1 evento si è verificato nel gruppo Dalcetrapib rispetto a 6 eventi con placebo ( 2 vs 13 eventi tra cui necessità di rivascolarizzazione, rispettivamente ).

Un ulteriore studio clinico di fase III, dal-PLAQUE 2, è stato progettato per confermare l'effetto di Dalcetrapib nella malattia coronarica e nella malattia aterosclerotica carotidea.
Lo studio farà uso sia di misurazioni mediante ultrasuoni intravascolari ( IVUS ) dell'arteria coronaria bersaglio e di misurazioni ecografiche dello spessore intima-media carotideo.

Dalcetrapib

Dalcetrapib è una molecola che aumenta i livelli di colesterolo HDL attraverso la modulazione dell’enzima CETP.
Il suo meccanismo d'azione differisce da altri farmaci che influenzano l'attività CETP noti come inibitori CETP, tra cui Torcetrapib.
L'ipotesi che Dalcetrapib sia in grado di impedire eventi cardiovascolari è attualmente valutata nel Programma dal-HEART in più di 17.000 pazienti, ed in particolare dallo studio dal-OUTCOMES che ha arruolato 15.872 pazienti con malattia coronarica stabile successiva alla sindrome coronarica acuta.

Studio dal-VESSEL

dal-VESSEL è uno studio esplorativo di fase IIb, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo nei pazienti con malattia coronarica, o con fattori di rischio coronarico.
Un totale di 476 pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto Dalcetrapib 600 mg/die o placebo in aggiunta al trattamenti standard.
L'obiettivo primario di efficacia dello studio era quello di valutare l'effetto di Dalcetrapib sulla funzione endoteliale dell’arteria brachiale utilizzando la dilatazione mediata dal flusso ( FMD ) nei pazienti trattati con Dalcetrapib o con placebo oltre alla terapia standard dopo trattamento di 12 settimane.
L’alterazione della dilatazione mediata dal flusso è un marker di disfunzione endoteliale, un processo associato con lo sviluppo di aterosclerosi.
Al basale il valore della dilatazione mediata dal flusso era, in media, pari a 4.1% e 3.98% nei gruppi placebo e Dalcetrapib, rispettivamente, e non si è modificata in modo significativo nel corso delle 36 settimane dello studio.

L'obiettivo primario di sicurezza era quello di valutare l'effetto di Dalcetrapib sulla pressione sanguigna misurata mediante monitoraggio per 24 ore alla 4.a settimana.
Al basale, il valore medio della pressione sanguigna, misurata in ambiente ambulatoriale, era di 125/74 mmHg nel gruppo placebo e 127/75 mmHg nel gruppo Dalcetrapib e non è cambiata in modo significativo fino a 36 settimane.

Dopo 4 e 36 settimane di trattamento con Dalcetrapib, l'attività di CETP è diminuita del 51% e 56% ( p<0.001 vs placebo ), rispettivamente, mentre dopo 12 e 36 settimane di trattamento il colesterolo HDL è aumentato del 27% e 31% ( p<0.001; da 39 a 49 e 51 mg/dl, rispettivamente ).
I trigliceridi sono diminuiti del 9% e del 14% ( p<0.005; da 162 a 151 e 149 mg/dl, rispettivamente ), mentre il colesterolo LDL non si è modificato.
I biomarcatori di infiammazione ( CPR, ICAM, VCAM, IL-6 ), dello stress ossidativo ( MPO ) e della coagulazione ( tPA, PAI-1 ) non hanno mostrato differenze al basale, dopo il trattamento con placebo o con Dalcetrapib.

Durante l'intero studio, si sono verificati 23 eventi cardiovascolari pre-specificati; 8 pazienti con 12 eventi cardiovascolari nel gruppo placebo e 7 pazienti con 11 eventi nel gruppo Dalcetrapib.
Dalcetrapib è stato ben tollerato con un profilo di eventi avversi simile a quello del placebo negli studi combinati; i più comuni eventi avversi sono stati: nasofaringite, diarrea, bronchite, mal di schiena e infezioni delle alte vie respiratorie.

Studio dal-PLAQUE

dal-PLAQUE è uno studio esplorativo di fase IIb, randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo, in pazienti con malattia coronarica, o con fattori di rischio coronarico.
Un totale di 130 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Dalcetrapib 600 mg/die oppure placebo in aggiunta al trattamento standard.
L'obiettivo primario era rappresentato dalla valutazione dell'effetto del Dalcetrapib sull’infiammazione della placca aterosclerotica a 6 mesi con la tomografia ad emissione di positroni / tomografia computerizzata ( PET/CT ) e sul burden di placca / progressione della placca dopo 12 mesi mediante la risonanza magnetica, mettendo a confronto pazienti trattati con Dalcetrapib o con placebo in aggiunta alla terapia standard.
I pazienti sono stati trattati per 24 mesi.

Non c'è stata evidenza di effetti pro-infiammatori misurati mediante PET/CT a 6 mesi; la media del valore massimo di assorbimento standardizzato e il target-to-background ratio sono rimasti invariati con Dalcetrapib versus placebo dopo questo periodo ( -0.05, p=0.498 e 0.09, p=0.363, rispettivamente ).
Sulla base della risonanza magnetica, una significativa riduzione dell’area vasale totale e una tendenza alla riduzione della media dell'area di parete sono stati osservati con Dalcetrapib rispetto al placebo dopo 24 mesi ( -4.01 mm2, p=0.041 e -2.20 mm2, p=0.120, rispettivamente ), indicando che nessuna progressione della placca alla risonanza magnetica si era verificata durante questo periodo.
Altri indici di burden di placca sono risultati numericamente ridotti rispetto al basale con Dalcetrapib versus placebo.
Il colesterolo HDL è aumentato del 31% con Dalcetrapib dopo 24 mesi senza aumenti significativi dei biomarcatori infiammatori.
Dalcetrapib è risultato ben tollerato con un profilo di sicurezza simile al placebo e non era associato ad un aumento della pressione sanguigna. Meno eventi cardiovascolari sono stati riscontrati con Dalcetrapib; ci sono stati 7 pazienti con 13 eventi cardiovascolari nel gruppo placebo e 2 pazienti con 2 eventi nel gruppo Dalcetrapib. ( Xagena2011 )

Fonte: Roche, 2011


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